微通道连续流动高效绿色合成亮丙瑞林

摘要 开发了一种高效绿色的连续流动多肽合成方法， 并成功应用于一种含有 ９ 个氨基酸的促性腺激素释 放激素类似物（亮丙瑞林）的合成． 该方法采用苄氧羰基（Ｃｂｚ）保护氨基酸， 在微通道反应器中实现高效偶联 与水洗萃取除杂， 并通过钯碳催化剂填充柱氢解反应实现快速洁净地脱除 Ｃｂｚ 保护基， 使原料和溶剂的消 耗量大大减少， 原子经济性大幅提高． 该高效绿色合成方法将在多肽制药工业中得到更多应用．

️关键词 微通道反应器； 亮丙瑞林； 连续流动； 液相合成

多肽作为治疗药物备受关注， 其主要的化学合成方法有固相合成法和液相合成法． 固相合成法虽 然操作简单、 后处理方 便 ， 但 非 均 相 合 成 不 仅 需 要 昂 贵 的 树 脂 、 过 量 氨 基 酸和 偶 联 试 剂 ， 还 耗 费 大 量 的溶剂和脱保护试剂 ． 有 害 试 剂 和 溶 剂 的 大 量 使 用 使 多 肽 合 成的发展 面 临 巨 大 的 挑 战 ． 与 固相 合 成法相比， 多肽液相合成法具有氨基酸及溶剂用量少且溶剂更加绿色等优势． Ｓａｋａｋｉｂａｒａ 提出在 液相中使用 １⁃（３⁃二甲基丙基）⁃３⁃乙基碳二亚胺盐酸盐（ＥＤＣ·ＨＣｌ）作为缩合试剂， 与 １⁃羟基苯并三唑 （ＨＯＢｔ）共同使用完成氨基酸的偶联， 通过水洗可以除去多余的缩合试剂． 这种方法使液相合成多肽更 具有绿色化学的潜力， 合成成本的降低使其更具有市场竞争力．

近年来， 连续流动化学在材料及药物合成领域取得了巨大进展 ， 在多肽 化 学 合 成 中 的 应 用 也 受到了广泛关注． 虽然连续流动化学在多肽固相合成上的应用研究更加广泛 ， 但 其 合 成 仍 然 需要使用昂贵的树脂、 管制化学品哌啶和大量的溶剂， 这与当今社会追求的绿色化学相违背． 近年 来， 有关连续流动液相多肽合成的研究也有所发展． Ｆｕｓｅ 等采用 Ｔ 型混合器， 将羧基通过三光 气活化后， 利用注射泵连续流动合成多肽． 虽然基于三光气预活化的液相连续流动并不适用于酸敏感 的氨基酸侧链保护基 ， 具有 很 大 局 限 性 ， 但 均 相 反 应 更 加 高 效 且 溶 剂 的 选 择 更 加 多 样 ． 此 外 ， 多 肽 合 成 选择使用 Ｎ 端苄氧羰基 Ｃ ｂｚ 保 护 的 氨 基 酸 ， 通 常 采 用 钯 碳 加 氢 的 方 式 对 Ｃ ｂ ｚ 进 行 氢 解 脱 除 ． 加 氢 反 应 是有机合成中一种常见的反应类型， 而连续流动加氢法为非均相催化加氢反应提供了更高的传质性 能， 催化剂的回收利用与产物的纯化也更方便， 能极大地提高生产效率． 与传统釜式加氢法相比， 流动加氢法在安全、 效率和成本上更具 优 势 ．

亮丙瑞林（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ， 序列为 Ｈ ⁃Ｐ ｙｒ⁃ Ｈｉ ｓ⁃Ｔｒｐ⁃Ｓｅｒ⁃Ｔｙｒ⁃Ｄ⁃Ｌｅｕ⁃Ｌｅｕ⁃Ａｒｇ⁃Ｐｒｏ⁃ＮＨＥｔ）是天然促性腺激素 释放激素（ＧｎＲ Ｈ ）的合成类似物， 最早由日本武 田 公 司 研 发 生 产 ， 临 床 上 主 要 用 于 治疗 前 列 腺 癌和 子 宫内膜异位症， 对肯尼迪病也有很好的疗效 ． １ ９７ ５ 年 ， Ｍ ａｓ ａｈ ｉｋｏ 等 首 次采 用 液 相 法合 成 了促 黄体激素释放激素的九肽酰胺类衍生物， 但其合成方法需要繁琐的后处理， 且合成效率不高． Ｎｉｃｏｌａｓ 等采用固相法合成亮丙瑞林， 最终用液体乙胺将肽链从树脂上切割下来， 但需要在低温、 高压密封 条件下进行， 反应条件苛刻． 岑涛等分别用微波辅助固相合成和液相片段缩合的方法合成了亮丙 瑞林， 但固相合成最终也要从树脂上切割下来后进行乙胺化， 液相片段缩合处理繁琐且片段需要固相合成．

本文将连续流动法与多肽液相合成法相结合， 利用微通道反应器传质传热效率高的特点， 研究了在微通道反应器中偶联反应温度、 浓度和停留时间等因素， 优化了流动反应条件； 对比研究了微通道反应器中水洗除杂效果， 利用钯碳填料柱催化氢解脱除苄氧羰基保护基， 实现了更加高效绿色地合成亮丙瑞林．

️1.1 实验过程

Ｓｃｈｅｍｅ １ 为实验总流程示意图． 将 Ｃｂｚ 保护的氨基酸和偶联试剂混合溶解后， 与 Ｃ 端片段一起泵 入微通道反应器中进行偶联反应， 偶联反应结束后， 用 Ｋ２ＣＯ３（质量分数 ５％）水溶液在微通道反应器 中萃取分液除去偶联试剂及多余的 Ｃｂｚ 保护氨基酸； 有机相通过设计的钯碳填料柱进行连续流动氢解 脱除 Ｃｂｚ 保护基； 依次进行偶联⁃萃取分液⁃脱保护的过程， 最终实现多肽的连续流动合成． 用 ＨＰＬＣ 跟踪监测整个反应过程．

️1.2.1 苄氧羰基脯氨酰乙胺 Ｚ⁃Ｐｒｏ⁃ＮＨＥｔ（１） 的合成 分别将 ５ ｇ（ ２０ ｍｍｏｌ） Ｚ⁃Ｐｒｏ⁃ＯＨ， ３? ２４ ｇ（ ２４ ｍｍｏｌ）ＨＯＢｔ 和 ４? ６２ ｇ（２４ ｍｍｏｌ）ＥＤＣ·ＨＣｌ 溶解在 ７００ ｍＬ ＥＡ 中作为物料 Ｂ； 将 １? ６７ ｇ（２４ ｍｍｏｌ）质量 分数为 ６５％ ～７０％的乙胺水溶液溶解在 ７００ ｍＬ ＥＡ 中作为物料 Ａ； 调节泵流速均为 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ， 反应温 度为 ７０ ℃ ， 停留时间 １０ ｍｉｎ． 反应完成后， 在微通道反应器中萃取除杂， 反应液流速 ２ ｍＬ ／ ｍｉｎ， Ｋ２ＣＯ３ （质量分数 ５％）水溶液流速 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ； 收集混合液于分液漏斗中静置分液， 弃去水相， 将有机相溶液 减压蒸干， 经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯／ 石 油 醚 体 积 比 ５ ∶ ２ ） ， 得 到 ５ .０３ ５ ｇ Ｚ⁃ Ｐｒｏ ⁃ ＮＨ Ｅｔ （ １） 白 色 固 体 ， 收率 ９０? ９％， ｍ． ｐ． １０１? ３～１０３? ６ ℃ ， ［ α］ ２ Ｄ ０ ＝ － ４１ ? ０ °（ ｃ ＝ １. ０ ， Ａ ｃ Ｏ Ｈ ） ．

️１.1.2连续流动脱除 Ｃｂｚ 保护基的一般操作 将 ７００ ｍＬ Ｚ ⁃Ｐ ｒ ｏ ⁃ Ｎ Ｈ Ｅ ｔ 的 Ｅ Ａ 溶 液 （ 流 速 １ ０ ｍ Ｌ ／ ｍｉ ｎ） 和 氢气（压力控制为 ０.５５ ＭＰａ） 同时通过钯碳反应柱（１６ ｇ， 质量分数 ５％的 Ｐｄ ／ Ｃ， 柱管规格 ２０ ｍｍ× ２５０ ｍｍ）， 设置反应柱背压为 ０.２ ＭＰａ， 脱除保护基后反应液进入收集瓶， 气体从收集瓶上端导出； 反应过程中用ＨＰＬＣ 监测至原料消失， 即得 Ｈ⁃Ｐｒｏ⁃ＮＨＥｔ 的 ＥＡ 溶液， 经减压蒸馏去除溶剂， 可获得无 色清油．

️１.1.3连续流动偶联反应的一般操作 将 １３.２ ｇ（２1.７２ ｍｍｏｌ） Ｚ⁃Ａｒｇ（Ｂｏｃ） ２ ⁃Ｏ Ｈ · ＣＨＡ 溶 于 １ ００ ｍ Ｌ ＥＡ 中， 加入质量分数为 １％的 ＨＣｌ（５０ ｍＬ）水溶液洗涤澄清后， 用分液漏斗分 液 ， 保 留 有 机 相 ； 加 入 ５.０ ｇ（２６.０６ ｍｍｏｌ） ＥＤＣ·ＨＣｌ 和 ３.５ ｇ（２６.０６ ｍｍｏｌ） ＨＯＢｔ 配成 ７００ ｍＬ ＥＡ 溶液作为物料 Ｂ， 将 Ｈ⁃Ｐｒｏ⁃ＮＨＥｔ 配成 ７００ ｍＬ ＥＡ 溶液作为物料 Ａ； 调节两泵流速为 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ， 将物料 Ａ 和 Ｂ 同时泵入微 通道反应器中， 于 ７０ ℃反应 １０ ｍｉｎ． 反应完成后， 在微通道反应器中萃取除杂， 反应液流速２ ｍＬ ／ ｍｉｎ， 质量分数为 ５％的 Ｋ２ＣＯ３ 水溶液流速 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ， 收集混合液于分液漏斗中静置分液， 弃 去 水 相， 将 有 机相溶液减压蒸干， 经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯／ 石油醚体 积 比 ２ ∶ １ ）， 得 到 化 合 物 Ｚ ⁃Ａｒ ｇ（ Ｂｏ ｃ） ２ ⁃Ｐｒ ｏ⁃ ＮＨＥｔ（３）白色固体， 收率 ９０.３％， ｍ.ｐ.５６.８～６０.２ ℃ ，［α］ ２ ０ Ｄ ＝ －３ ４ .２ ° （ ｃ ＝ １ .０ ， Ａｃ ＯＨ）．

️１.1.4连续流动合成全保护亮丙瑞林 重复以上脱保护和偶联的一般操作步骤（Ｓｃｈｅｍｅ ２）． 在偶联反 应中， 采取 ２ 股物料等流速进料， 对脱保护后的另一股物料进行体积定量， 通过旋转蒸发除去多余溶 剂定容至 ７００ ｍＬ， 不需蒸干溶剂， 确保以既定的物 料 比 进 行 下 一 步 偶 联 即 可 ； 依 次 偶 联 ９ .７ ｇ （ ２ １ . ７ ２ ｍｍｏｌ） Ｚ⁃Ｌｅｕ⁃ＯＨ·ＤＣＨＡ， ５.２８ ｇ （ １９ .９ １ ｍ ｍ ｏｌ） Ｚ ⁃Ｄ ⁃Ｌ ｅｕ ⁃Ｏ Ｈ ， １ １.０ ｇ（ １ ９ .９ １ ｍ ｍ ｏ ｌ ） Ｚ⁃ Ｔ ｙｒ （ ｔＢ ｕ ） ⁃ Ｏ Ｈ · ＤＣＨＡ， ５.８８ ｇ（１９.９１ ｍ ｍｏｌ ） Ｚ ⁃Ｓ ｅ ｒ（ ｔＢ ｕ ）⁃ Ｏ Ｈ ， １２.３ ｇ（ １ ９ .９ １ ｍ ｍ ｏ ｌ ） Ｚ ⁃ Ｔ ｒ ｐ （ Ｂ ｏ ｃ ） ⁃ Ｏ Ｈ· Ｄ Ｃ Ｈ Ａ ， ９ .６ ２ ｇ （１８.１ ｍｍｏｌ） Ｚ⁃Ｈｉｓ（Ｔｒ ｔ） ⁃Ｏ Ｈ 和 ４.７６ ｇ（１８.１ ｍｍｏｌ） Ｚ ⁃Ｐ ｙ ｒ ⁃ Ｏ Ｈ ； Ｃ ｂ ｚ 保护氨基酸的用量降低， 因为反应 过程已合成的多肽溶液会出现转移损失， 避免氨基酸的过多剩余造成萃取除杂困难； 其中不含环己胺 （ＣＨＡ）及二环己胺（ＤＣＨＡ）的氨基酸不需要进行酸洗除盐操作， 直接配成溶液反应， 若出现溶解不充 分现象， 可加入少量乙腈助溶； 合成完成后， 经无水 Ｎａ２ ＳＯ４ 干燥， 减压蒸馏得到带保护的亮丙瑞林 ２５.ｇ， 产率 ７６.１％， ＨＰＬＣ 纯度 ９２.４％．

️1.1.5 亮丙瑞林的裂解 按 Ｖ（ＴＦＡ） ∶ Ｖ（ＴＩＳ） ∶ Ｖ（Ｈ２Ｏ）＝ ９５ ∶ ２.５ ∶ ２.５ 配制裂解液， 每 １ｇ 待裂解亮丙瑞林使用 １０ ｍＬ 裂解液， 室温下搅拌裂解反应 ３ ｈ； 裂解结束后 ， 加入甲基叔丁基醚沉降粗肽， 经抽 滤、 干燥得到亮丙瑞林粗肽 １３.３ ｇ， 产率 ６０.８％， 纯度 ９０％.合成的部分化合物的核磁共振及质谱数据见表１．

️２.1微通道反应器偶联条件的探索

️２.1.1 温度对偶联转化率的影响 将配制好的 Ｈ⁃Ｐｒｏ⁃ＮＨＥｔ（０.０２８５７ ｍｍｏｌ ／ ｍＬ） 和 Ｚ⁃Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２⁃ＯＨ（０.０３４２８ ｍｍｏｌ ／ ｍＬ）溶液通过输液泵分别泵入微通道反应器中； 设定 ２ 股物料的流速均为 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ，反应停留时间 １０ ｍｉｎ， 物料摩尔比为 １ ∶ １.２， 反应温度为 ３０， 4０， ５０， ６０ 和 ７０ ℃时反应的转化率分别是 ５０.４％， ５７.２％， ８７.９％， ９８.７％和 １００％． 可见， 加入 ２ 股物料后， 氨基酸偶联的转化率随着温度的升高而升高； 在 ７０ ℃时可以实现完全转化．

️２.1.2流速对偶联转化率的影响 设定反应温度为 ６０ ℃ ， 物料摩尔比为 １ ∶ １.２， 设定流速参数分别为４０， ２０， １０， ８ 和 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ； 在持液量 ８０ ｍＬ 恒定时， 对应的停留时间为 １， ２， ４， ５ 和 １０ ｍｉｎ， 转化率分别为 ４６.４％， ５９.４％， ７６.３％， ８７.４％和 ９８.７％． 可见， 在温度与摩尔比一定时， 随着流速的增大相应的停留时间减少， 偶联转化率降低．

️２.1.3 反应液浓度对偶联转化率的影响 设定反应温度为 ６０ ℃ ， 流速 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ， 在微通道反应器中的停留时间为 １０ ｍｉｎ； 配制氨基端氨基酸浓度分别为 ０.００７１４， ０.０１４２８， ０.０２８５７， ０.０５７１４ 和 ０.１１４２８ｍｍｏｌ ／ ｍＬ， 对应羧基端氨基酸浓度分别为 ０.００８５７， ０.０１７１４， ０.０３４２８， ０.０６８５７ 和 ０.１３７０４ ｍｍｏｌ ／ ｍＬ，转化率分别为 ９８.２％， ９８.７％， ９８.７％， ９８.５％和 ９９.２％． 可见， 一定范围内浓度对偶联反应的影响不明显， 当氨基酸浓度过高时， 有些 Ｃｂｚ 保护氨基酸在 ＥＡ 中溶解过慢且容易析出． 因此， 选择氨基端溶液浓度为 ０.０２８５７ ｍｍｏｌ ／ ｍＬ， 对应的羧基端氨基酸溶液浓度为 ０.０３４２８ ｍｍｏｌ ／ ｍＬ 进行偶联反应．

️２.1.4 偶联反应溶剂的选择 在连续液相合成多肽过程中， 采用萃取除杂的方式， 因而 Ｎ，Ｎ⁃二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）等与水互溶的溶剂首先被排除． 难溶于水的常见溶剂中， 乙酸乙酯、 氯仿和二甲基四氢呋喃优良的溶解度能满足偶联反应的需要， 而且没有乳化现象， 能良好地萃取分层， 但乙酸乙酯相对于氯仿和二甲基四氢呋喃具有更加绿色和经济优势．

基于上述实验数据分析， 为保证偶联反应效率，确定了亮丙瑞林连续流动合成中微通道反应器中 偶联反应条件： 反应温度 ７０ ℃ ， 流速 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ 即停留时间 １０ ｍｉｎ， 反应液浓度为 ０.０２８５７ ｍｍｏｌ ／ ｍＬ， 物料摩尔比为 １.２， 该条件下偶联转化率可以达到 １００％．

️２.2 微通道反应器中氨基酸的萃取效果

在液相多肽合成中， 萃取分液是重要的除杂步骤． 多肽偶联反应通常将 Ｎ 端 Ｃｂｚ 保护氨基酸 稍过量， 反应后加入质量分数 ５％的 Ｋ２ＣＯ３ 水溶液萃取除去多余的 Ｃｂｚ 保护氨基酸， 而且萃取洗涤可 以将多余的 ＥＤＣ·ＨＣｌ， ＨＯＢｔ 及生成的 ＥＤＵ 除去． 为了考察微通道反应器与釜式反应器中的萃取除杂 效果， 表 ２ 对比了部分单个氨基酸在釜式和微通道反应器中的萃取洗涤效率． 微通道反应器中萃取条 件是反应液与 ５％ Ｋ２ＣＯ３ 水溶液的体积比为 １ ∶ ２， 反应液流速 ２ ｍＬ ／ ｍｉｎ， ５％ Ｋ２ＣＯ３ 水 溶 液 流速 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ． 釜式反应器中萃取洗涤采用机械搅拌的方式， 体积比与微通道反应器的一致，温度均 为 ３０ ℃ ．

表 ２ 结 果 表 明 ， 微 通 道 反 应 器 的 萃 取 除杂 效 果 更 优 ． 当 遇到 Ｚ ⁃Ｔ ｙｒ（ ｔＢ ｕ） ⁃ Ｏ Ｈ ， Ｚ⁃ Ｈｉ ｓ（ Ｔｒｔ ）⁃ ＯＨ ， Ｚ⁃Ａ ｒｇ （Ｂ ｏ ｃ） ２ ⁃Ｏ Ｈ 和 Ｚ ⁃Ｔ ｒｐ（ Ｂｏ ｃ） ⁃Ｏ Ｈ 等 难 以萃 取 除 去 的 氨 基 酸 时， 采 取 先 脱 除 Ｃ ｂ ｚ保 护 基 再 萃 取 的 方 式即可除去多余杂质．

️2.3 连续流动加氢脱 Ｃｂｚ 保护

首先， 尝试在微通道反应器中催化加氢脱 Ｃｂｚ 保护， 将 Ｐｄ ／ Ｃ 与反应液打成浆状后， 一起进料并一 起出料． 利用 Ｐｄ ／ Ｃ 催化氢解脱保护是一个三相混合的反应， 在微通道反应器中流速难以控制， 而且会 出现堵塞， 反应后需要过滤反应液并反复清洗微通道反应器． 因此， 选择钯碳填料柱连续流动的方式 进行加氢脱保护， 提高了加氢效率； 反应后不需要过滤分离钯碳， 通过有机溶剂对钯碳柱进行冲洗后， 钯碳柱还可以重复利用， 提高了钯碳的利用率． 已知在反应釜中进行加氢反应， 温度为 ４０ ℃ ， 氢气压力为 １.０ ＭＰａ 时， 达到完全脱保护的时间在 ４ ｈ 以上； 在进行连续流动式柱加氢参数探索时发现， 氢气压需要与流速达到一个平衡， 液体流速设定 的同时调整氢气的压力， 随着反应液流速的增加， 所需平衡的氢气压力随之增大； 为避免液体流入气 体管道形成液封， 最佳的连续流动式加氢状态是气体与液体同时进入收集罐； 实验设定反应液流速 ５ ｍＬ ／ ｍｉｎ 时， 对应氢气压力 ０.３ ＭＰａ， 背压 ０ ＭＰａ， Ｚ⁃Ｐｒｏ⁃ＮＨＥｔ 脱除 Ｃｂｚ 效率为 ３９.４％， 若增加背压 虽能提高转化效果， 但气液控制不稳定； 设定反应液流速１０ ｍＬ ／ ｍｉｎ 时， 对应氢气压力 ０.５５ ＭＰａ， 背 压 ０.２ ＭＰａ， Ｚ⁃Ｐｒｏ⁃ＮＨＥ ｔ 脱 除 Ｃ ｂ ｚ 效 率 为 １ ００ ％ ； 设 定 反 应 液 流 速 ２０ ｍ Ｌ ／ ｍｉ ｎ 时， 对 应 氢 气 压 力 １ .６ ＭＰａ， 背压 ０.５ ＭＰａ， Ｚ ⁃Ｐ ｒ ｏ⁃ ＮＨ Ｅ ｔ 脱 除 Ｃ ｂｚ 效 率 为 ７６ .２ ％ ； 最 终 选 择 反 应 液 流 速 １０ ｍ Ｌ ／ ｍ ｉｎ， 氢 气 压 ０.５５ ＭＰａ， 背压 ０.２ ＭＰａ， 对亮丙瑞林合成进行实验验证， 结果列于表 ３， 反应液于室温下通过钯碳柱 ３ 个循环基本可以将 Ｃｂｚ 完全脱除．

️２.4亮丙瑞林的合成及与固相合成对比

通过微通道反应器的偶联⁃萃取和钯碳填料柱的连续流动加氢反应， 最终完成了全保护亮丙瑞林的合成， 图 １（Ａ）给出其对应的谱图分析． 与固相合成相比， 连续流动液相合成的亮丙瑞林粗肽的纯度更高且杂质更少， 更有利于后续制备纯化［图 １（Ｂ）］． 与固相合成相比， 连续流动液相合成不仅可获得更优的亮丙瑞林粗肽， 而且在试剂用量、 溶剂选择及反应效率等方面更具有优势： （１） 不使用昂贵的树脂， 使用分子量更小的 Ｃｂｚ 保护基， 提高了化学经济效益； （２） 不使用管制化学品哌啶， 利用钯碳填料柱流动式氢解脱保护， 降低碱性环境消旋风险且催化剂可以重复使用； （３） 选用低毒溶剂 ＥＡ 代替第二类溶剂 ＤＭＦ 且用量大大减少， 采用水洗萃取除杂， 反应更加绿色； （４） 利用 ＨＰＬＣ 监测反应进程更加客观精确； （５） 利用微通道连续流提高了传质传热效率， 偶联和萃取效率更佳； （６） 采用连续流动钯碳填料柱加氢脱 Ｃｂｚ 保护基， 提高了加氢效率， 操作更加安全、 方便．

采用微通道连续流反应器和钯碳填料柱加氢反应装置连续流动液相合成亮丙瑞林． 考察了连续流 动偶联反应的温度、 停留时间和浓度对偶联效率的影响， 确定最佳反应温度为 ７０ ℃ ， 浓度为 ０.０２８５７ ｍｍｏｌ／ ｍＬ， 反应停留时间为 １０ ｍｉｎ， 转化率达到 １００％． 利用微通道反应器对反应液萃取除杂， 采用萃 取水洗温度为 ７０ ℃ ， 反应液流速为 ２ ｍＬ ／ ｍｉｎ， 质量分数为 ５％的 Ｋ２ＣＯ３ 水溶液流速为 ４ ｍＬ ／ ｍｉｎ． 设计 连续流动式钯碳填料柱加氢装置脱除苄氧羰基（Ｃｂｚ）保护基， 通过调整反应液流速和氢气压力达到稳 定的平衡条件， 确定氢气压力 ０.５５ ＭＰａ， 流速 １０ ｍＬ ／ ｍｉｎ， 背压 ０.２ ＭＰａ． 与传统多肽合成相比， 本文 方法提高了合成效率， 极大地缩短了偶联时间， 提高了萃取除杂效果． 连续流动液相多肽合成是对传 统液相合成工艺的创新和突破， 提高了反应效率， 降低了生产成本， 反应更加安全、 高效、 绿色．

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