病毒衣壳的秘密：HIV-1如何“撕裂”核孔完成感染

近日，《Cell》上发布了一篇名为《HIV 衣壳的通过使核孔破裂》的文章。

HIV-1 进入细胞核的过程并非被动穿越，而是通过与核孔复合体（NPC）相互作用，主动施加压力并导致核孔复合体局部破裂，为自身入核创造空间。

研究表明，HIV-1 的特殊衣壳结构在这一过程中发挥关键作用，使其能够在非分裂细胞中高效感染并长期存活。同时，这种破坏并不会影响宿主细胞的生存，体现了病毒的高度适应性与进化策略。

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️HIV-1 如何突破核孔进入细胞核？

HIV-1 是一种能够感染非分裂细胞（如巨噬细胞）的慢病毒。在感染过程中，HIV-1 释放出一个具有标志性锥形结构的衣壳，并在其中完成逆转录，将病毒 RNA 转换为双链 cDNA，最终整合到宿主基因组中。逆转录过程从细胞质中开始，进入细胞核后完成。

长期以来，研究人员认为 HIV-1 的衣壳在进入细胞核前会在细胞质中解体，原因主要有两点：

• 衣壳尺寸问题：衣壳的宽度约为 60 nm，大于核孔复合体内径的 45 nm，看似无法直接通过。

• 实验现象观察：当带有荧光标记的 CypA-DsRed 与 HIV-1 衣壳接近核孔时，荧光信号迅速消失，被认为是衣壳解体的证据。

然而，最新研究提出了不同的见解：

• 超微结构研究：观察到完整的 HIV-1 衣壳可以穿过 T 细胞和其他细胞的核孔复合体。

• 核孔复合体可塑性：研究发现核孔复合体的通道在外力作用下能够扩张至 45–65 nm，足以容纳 HIV-1 衣壳通过。

这些发现表明，HIV-1 衣壳可能并不需要在穿越核孔复合体前解体，而是利用核孔复合体结构的可塑性直接进入细胞核。

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️HIV-1 入核的关键步骤

1. HIV-1 衣壳如何在细胞内移动？

研究发现，HIV-1 衣壳在进入细胞核前，会先在细胞质中与 CypA (一种蛋白质)结合。当它到达核孔复合体（NPC）时，CypA 会脱离，可能是帮助病毒顺利进入细胞核的关键步骤。

2. HIV-1 衣壳是否会扩张 NPC？

以往研究表明，HIV-1 可能会导致 T 细胞的核孔复合体轻微扩张。

但在非分裂的原代巨噬细胞（MDMs）中，科学家测量了 318 个 核孔复合体，发现其直径与未感染细胞无明显区别，意味着 HIV-1 衣壳不一定需要扩张核孔复合体就能穿过。

不过，NPC 的 FG-重复核孔蛋白（FG-Nups）是否影响 HIV-1 通过，仍需进一步研究。

3. HIV-1 会破坏核孔复合体结构？

当 HIV-1 衣壳深入核孔复合体时，研究人员发现，10 个相关核孔复合体中有 5 个支架结构发生变形，NPC 失去了原本的 8 重对称结构。

这种变形并非随机，而是集中在衣壳穿透的位置，表明病毒在进入细胞核时，会破坏核孔复合体结构，可能是其感染细胞的关键策略。

4.核孔复合体破裂与 HIV-1 感染的关系

研究发现，HIV-1 感染的细胞比未感染细胞更容易出现核孔复合体破裂。在 268 个核孔复合体样本中，与 HIV-1 衣壳结合的核孔复合体破裂概率明显更高。

此外，即使没有衣壳直接结合，感染细胞中的核孔复合体破裂事件仍远多于未感染细胞，说明核孔复合体破裂是 HIV-1 感染的直接结果，而非随机发生。

5. HIV-1 衣壳是否因体积过大而卡住？

研究分析了核孔复合体内的 HIV-1 衣壳尺寸，并与细胞外病毒颗粒进行对比，发现它们的大小相似。这意味着核孔复合体破裂并非因为衣壳体积过大被卡住，而更可能是 HIV-1 主动破坏核孔复合体以进入细胞核。

6. HIV-1 如何突破核孔复合体的能量屏障？

分子动力学（MD）模拟显示，HIV-1 衣壳在穿越核孔复合体时面临两大阻碍：

• 空间限制：标准核孔复合体直径约 58 nm，而 HIV-1 衣壳宽端平均直径 60 nm，因此可能受阻。解决方案：NPC 破裂或扩张至 ≥70 nm，衣壳才能顺利通过。

• FG-Nups 作用：FG-Nups 会吸附在衣壳上，使其难以继续移动。解决方案：衣壳倾斜进入核孔复合体或核孔复合体进一步扩张，才能克服这一障碍。

总的来说，HIV-1 并非被动进入细胞核，而是利用多种策略，包括 CypA 结合/脱离、NPC 破裂和 FG-Nups 相互作用，确保自己能顺利穿过核孔，实现感染。

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️HIV-1 如何主动适应核孔环境？

研究发现，HIV-1 并不是被动地穿越核孔复合体（NPC），而是在这个过程中主动改变环境，以确保顺利进入细胞核。

实验表明，HIV-1 衣壳在通过核孔复合体时不会明显变形或解体，但它会破坏核孔复合体的支架结构，特别是在巨噬细胞（MDMs）中。

科学家提出了一种新的入核模型：首先，衣壳停靠在核孔复合体细胞质侧，并与 Nup358 竞争性相互作用，使原本结合在衣壳上的 CypA 脱离。

接着，衣壳逐步推进到核孔复合体内部，虽然 FG-Nups 和核孔复合体支架会形成阻力，但衣壳的持续推进施加侧向压力，最终可能导致核孔复合体发生局部破裂。

这种破裂使 FG-Nups 重新分布，为衣壳进入细胞核腾出空间。进入细胞核后，衣壳短暂滞留在核篮区域，并与 Nup153 结合，随后，CPSF6 竞争结合衣壳上的 FG 结合位点，使其从核孔复合体释放，进而释放病毒基因组。

这一过程解释了为什么 HIV-1 在巨噬细胞中能够顺利进入细胞核，而在 T 细胞中的研究中却未观察到核孔复合体破裂，可能是因为先前研究的 HIV-1 衣壳携带 A77V 突变，无法与 CPSF6 结合。

本研究首次通过大规模数据分析确认了核孔复合体破裂与 HIV-1 衣壳入核之间的直接联系。

进一步的分子动力学（MD）模拟揭示，HIV-1 衣壳在进入核孔复合体时，会受到 10–100 pN 的拉力，这一拉力相当于蛋白质展开所需的力，使衣壳的轴向拉力转化为径向压力，最终导致核孔复合体破裂。

HIV-1 似乎进化出了特殊的锥形衣壳以优化这个过程：窄端更容易插入核孔复合体，而逐渐变宽的结构则提供了更多与 FG-Nups 结合的位点，提高通过效率。

同时，这种结构还保持了病毒基因组的稳定性，确保病毒在进入核质后能够按照最佳时机释放基因组，从而最大化感染效率。

尽管 HIV-1 破坏了核孔复合体结构，但实验发现，这一损伤 不会影响宿主细胞的生存。这表明，病毒已经进化出了一种 既能高效入核，又不会导致宿主细胞死亡的策略，从而确保自身能够在巨噬细胞等非分裂细胞中长期存活和复制。

总的来说，HIV-1 并非简单地穿越 NPC，而是利用核孔复合体破裂来优化入核过程，确保自己能够 高效感染非分裂细胞，并在宿主细胞内长期存活和传播。

注释：

CypA (Cyclophilin A)：环孢霉素 A 结合蛋白，是一种伴侣蛋白，参与蛋白质折叠和病毒感染调控。

CCR5 (C-C Chemokine Receptor Type 5)：C-C 型趋化因子受体 5，是一种细胞表面蛋白，HIV 常通过与 CCR5 结合进入宿主细胞。

HSPC (Hematopoietic Stem and Progenitor Cells)：造血干祖细胞，能够分化为血液系统中的各种细胞。